tRF作为曲妥单抗耐药型乳腺癌的Biomarker-康成生物丨数谱生物

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                  【客户首篇tRF文章】tRF作为曲妥单抗耐药型乳腺癌的Biomarker

                       南京医科大学第一附属医院肿瘤科副主任医师殷咏梅教授长期从事消化道肿瘤和乳腺肿瘤的内科治疗,近来,其实验室利用tRF&tiRNA测序,发现在曲妥单抗敏感和耐受的乳腺癌细胞中,tRNA来源的小非编码RNA分子tRF&tiRNA表达差异显著。其中tRF-30-JZOYJE22RR33和tRF-27-ZDXPHO53KSN在Trastuzumab(曲妥单抗,一种抗乳腺癌药物)耐受的临床病人中明显上调。结合临床信息分析显示,这两个tRF表达上调的曲妥单抗耐药乳腺癌病人与更差的无进展生存期具有明显的相关性,预示着这两个tRF可作为潜在的不良预后的生物标志物。该研究成果发表在2018年8月的Cellular Physiology and Biochemistry(IF:5.104)。(tRF&tiRNA测序由康成生物提供技术6282018.cc威尼斯网址


                  什么是tRF&tiRNA?

                  tRF(15-30nt)和tiRNA(30-35nt)是由Dicer酶或ANG酶在多种条件下,精确地、特异性的切割tRNA后产生的小非编码RNA。已有多项研究表明,tRFs和tiRNAs作为sncRNA执行多种生物学功能。它们能够作为miRNA行使RNA干扰;替换与mRNA结合的翻译起始因子eIF4G,直接抑制蛋白的翻译过程;结合某些蛋白因子,例如YBX1,影响mRNA的稳定性 ;与细胞色素C相互作用,调控细胞凋亡;在应激条件下促进应激颗粒 (Stress Granules, SGs) 的组装;敏化细胞氧化应激诱导的p53激活以及p53依赖的细胞死亡;作为父代表观遗传因子,改变子代基因转录级联过程等。


                  >>详细内容请见:tRF&tiRNA:为什么以及如何研究它们?


                  研究背景 

                         约20%-25%的乳腺癌病人中人上皮生长因子受体-2(HER-2)表达上调,且HER-2与不良预后相关。曲妥单抗是一个HER-2的单克隆抗体,可明显提高乳腺癌病人的生存期。但大多数病人在接受曲妥单抗治疗后,会产生抗性,因此寻找HER-2阳性的乳腺癌患者产生曲妥单抗耐药性的分子机制已成为迫切需求。

                         研究发现,在特定的细胞或组织中或者在细胞受到胁迫等特定条件下,由核酸酶(如 Dicer、血管生成素ANG等)在 tRNA 的环上剪切,产生的小片段 RNA,根据切割位置不同可分为tRNA halves(tiRNA)和tRNA-derived fragments(tRFs)。已有多篇文章报道,tRF&tiRNA可以作为mRNA或蛋白sponge调控mRNA稳定性、蛋白翻译,从而影响细胞周期,细胞增殖,细胞凋亡,影响肿瘤发生发展,同时由于tRF的稳定性高、特异性好,也可以作为无进展生存期的指标和预后生物标志物。对于tRF&tiRNA的研究已经成为small RNA领域的热点。 

                  研究思路

                         作者先检测了人乳腺癌细胞系SKBR3和JIMT-1对曲妥单抗浓度和作用时间的应答,发现SKBR3比JIMT-1对曲妥单抗更加敏感。然后抽取正常乳腺细胞系HBL-100,癌细胞系SKBR3和JIMT-1细胞的总RNA进行测序,共检测到了6309个tRNA片段。经数据分析,其中998个tRNA片段超过两倍差异。然后作者挑选与HBL-100和SKBR3相比,JIMT-1最明显的5个上调和1个下调的tRFs进行原样本qPCR验证,与测序结果相符。

                         最后,作者扩大临床样本qPCR验证,检测了28个曲妥单抗敏感的临床病人和29个具有抗性的临床病人,结果显示在具有抗性的病人中tRF-30-JZOYJE22RR33和tRF-27-ZDXPHO53KSN表达上调。受试者工作特征曲线(ROC)和无进展生存曲线分析显示,高表达的tRF-30-JZOYJE22RR33和tRF-27-ZDXPHO53KSN是两个较好的不良预后标志物。

                  技术路线


                  结果展示

                   

                  图1. 高通量测序检测在HBL-100,JIMT-1和SKBR3中差异表达的tRFs,经生信分析,其中有998个差异表达的tRFs


                  图2. qPCR验证6个差异显著的tRFs,与测序结果相符



                  图3. qPCR验证敏感和耐药病人血清来源的tRFs,结果显示tRF-30-JZOYJE22RR33 和 tRF-27-ZDXPHO53KSN明显下调



                  图4. ROC曲线和无进展生存期曲线显示tRF-30-JZOYJE22RR33 和 tRF-27-ZDXPHO53KSN可作为曲妥单抗耐药性的潜在Biomarker

                  研究意义

                  本研究运用tRF&tiRNA测序发现在HER-2阳性的曲妥单抗耐药的细胞株中,有998个tRFs表达存在两倍以上差异。研究显示,tRF-30-JZOYJE22RR33和tRF-27-ZDXPHO53KSN在曲妥单抗耐药的过程中具有重要的作用。tRF-30-JZOYJE22RR33和tRF-27-ZDXPHO53KSN高表达的病人,从曲妥单抗的治疗中获益更少,预示着这两个tRFs可以作为曲妥单抗耐药病人潜在的分子标志物和干扰靶标进行临床治疗。

                  原文出处

                  tRNA-Derived Fragments as Novel Predictive Biomarkers for Trastuzumab-Resistant Breast Cancer. Cellular Physiology and Biochemistry.2018.

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